登革热和重症登革热
重要事实
- 登革热是一种通过受感染蚊子的叮咬传播给人类的病毒感染。传播该病的主要病媒是埃及伊蚊，其次是白纹伊蚊。
- 引起登革热的病毒称为登革热病毒。登革热病毒有四种血清型，且一个人有可能感染四次。
- 虽然很多登革热病毒感染只引起轻微疾病，但登革热病毒也可以引起急性流感样疾病，有时还会发展为可能致命的并发症，称为重症登革热。
- 目前没有治疗登革热/重症登革热的特效药。及早发现与重症登革热相关的疾病进展以及获得适当医疗护理，可将重症登革热的死亡率降至1%以下。
- 登革热发生在全球热带和亚热带气候地区，多在城市和半城市地区。
- 全球登革热发病率急剧上升。目前世界上大约一半人口有患病风险。尽管每年估计发生1亿至4亿例感染，但80%以上的感染通常为轻症和无症状。
- 预防和控制登革热要靠有效的病媒控制措施。持续的社区参与可以大大改善病媒控制工作。
- 重症登革热是亚洲和拉丁美洲一些国家严重疾病和死亡的主要原因。它需要由医疗专业人员管理。
概述
登革热是一种蚊媒病毒病，近年来已迅速蔓延到世卫组织所有区域。登革热病毒主要由雌性埃及伊蚊传播，也可经由雌性白纹伊蚊传播。这些蚊子还传播基孔肯雅、黄热病和寨卡病毒。登革热广泛分布在热带。受气候参数以及社会和环境因素影响，各地面临的风险程度存在差异。
登革热引起从亚临床疾病（人们甚至可能不知道自己已经被感染）到严重流感样症状的多种疾病。重症登革热不太常见，但有些人会患上，包括与严重出血、器官损伤和/或血浆渗漏有关的任何并发症。如果管理不当，重症登革热的死亡风险更高。重症登革热于1950年代在菲律宾和泰国登革热流行期间被首次发现。今天，重症登革热影响到大多数亚洲和拉丁美洲国家，已成为这些地区儿童和成人住院和死亡的主要原因。
登革热由黄病毒科的病毒引起，存在四种不同但密切相关的病毒血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4）。感染一种血清型的病毒康复后，对该血清型病毒终生免疫。但是，康复后对其他血清型病毒只有部分和暂时的交叉免疫。后续感染其他血清型（继发感染）会增加患上重症登革热的风险。
登革热有不同的流行病学模式，与这种病毒的四种血清型有关。这些病毒可在一个区域内共同流行，而且确实许多国家存在四种血清型都高度流行的情况。登革热对人类健康及全球和国家经济都有巨大影响。登革热病毒经常由受感染的旅行者从一个地方携带到另一个地方；当这些新地区存在易感病媒时，就有可能发生本地传播。
全球负担
近几十年来，全世界登革热发病率急剧上升。绝大多数病例无症状或症状轻微，经自我管理痊愈，因此登革热病例的实际数量多于报告数量。许多病例也被误诊为其他发热性疾病[1]。
根据一个建模研究，估计每年有3.9亿例登革热病毒感染（95%置信区间2.84-5.28亿），其中9600万（6700万至1.36亿）出现（不同严重程度的）临床症状[2]。另一项关于登革热流行率的研究表明，全世界39亿人面临登革热病毒感染风险。尽管129个国家存在感染风险[3]，但实际负担的70%在亚洲[2]。
过去20年间，向世卫组织报告的登革热病例数量增加了7倍多，从2000年的505430例增加到2010年的240多万例和2019年的520万例。2000年至2015年间报告的死亡人数从960人增加到4032人，主要影响到较年轻的年龄组。2020年和2021年期间，病例总数以及报告的死亡数似乎都有所下降。然而，这方面的数据尚不完整，COVID-19大流行可能也阻碍了若干国家的病例报告。
过去20年来病例数量总体上出现惊人增长的部分原因，是各国改变了记录登革热病例并向卫生部和世卫组织报告的做法。也因为各国政府承认登革热负担，因此更重视报告登革热负担。
分布和疫情
1970年之前，只有9个国家发生过重症登革热流行。该病目前在世卫组织非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋区域100多个国家呈地方性流行。美洲、东南亚和西太平洋区域受影响最严重，亚洲约占全球疾病负担的70%。
随着疾病蔓延到包括欧洲在内的新地区，不仅病例数量上升，而且还在发生爆发性疫情。欧洲目前存在可能出现登革热疫情的威胁；2010年，法国和克罗地亚首次报告出现本地传播，其他三个欧洲国家发现了输入性病例。2012年，葡萄牙马德拉岛暴发登革热，造成2000多人患病，葡萄牙内地及欧洲其他10个国家亦发现输入性病例。现在每年在极少欧洲国家能观察到本土病例。
2019年是全球报告登革热病例最多的一年。所有区域都受到影响，阿富汗首次记录到登革热传播。
仅美洲区域就报告了310万例，其中超过2.5万例的分型为重症。尽管病例数量惊人，但与登革热相关的死亡人数比前一年有所下降。
亚洲的孟加拉国（10.1万例）、马来西亚（13.1万例）、菲律宾（42万例）、越南（32万例）报告的病例数量较多。
2020年，登革热影响到若干国家。孟加拉国、巴西、库克群岛、厄瓜多尔、印度、印度尼西亚、马尔代夫、毛里塔尼亚、法属马约特岛、尼泊尔、新加坡、斯里兰卡、苏丹、泰国、东帝汶和也门的报告病例数有所增加。2021年，登革热继续影响巴西、印度、越南、菲律宾、库克群岛、哥伦比亚、斐济、肯尼亚、巴拉圭、秘鲁和留尼汪岛。
COVID-19大流行给世界各地的卫生保健和管理系统带来巨大压力。世卫组织强调，在这次大流行期间，必须持续努力预防、检测和治疗媒介传播疾病，如登革热和其他虫媒病毒疾病，原因是若干国家的病例数已出现上升，并将城市人口置于这两种疾病的最高风险境地。COVID-19疫情和登革热疫情的综合影响可能对高危人群造成毁灭性后果。
传播
通过蚊虫叮咬传播
病毒通过已感染雌蚊（主要是埃及伊蚊）的叮咬传播给人类。其他种类的伊蚊也可以作为病媒，但影响次于埃及伊蚊。
吸食登革热病毒感染者的血液后，病毒在蚊子的中肠内复制，然后扩散到包括唾液腺在内的次生组织。从摄食病毒到实际传播给新宿主所需的时间称为外潜伏期。环境温度在25-28℃之间时，外潜伏期约为8-12天[4-6]。外潜伏期长短不仅受环境温度影响，许多其它因素，例如每日温度波动幅度[7, 8]、病毒基因型 [9]和初始病毒浓度[10]也可以改变蚊子传播病毒所需的时间。蚊子感染后，余生均可传播病毒。
人传蚊
蚊子会通过吸食含登革热病毒血液感染。这个人可能已经出现登革热感染症状，也可能是尚未出现症状（出现症状前），但也可能未出现任何疾病体征（无症状）[11]。
从人到蚊子的传播可能发生在某人出现疾病症状之前2天[5, 11]，也可能发生在退烧后2天[12]。
蚊子感染的风险与患者的高病毒血症和高热呈正相关；相反，登革热病毒特异性抗体水平高与蚊子感染风险降低相关（Nguyen等2013年《美国国家科学院院刊》）。大多数人的病毒血症持续4-5天，但最长可持续12天[13]。
母婴传播
登革热病毒在人与人之间的主要传播方式涉及蚊媒。然而，有证据表明存在母婴传播的可能性（从怀孕的母亲传染给她的婴儿）。虽然垂直传播率似乎较低，但垂直传播风险似乎与孕期感染登革热的时间有关[14-17]。如果母亲确实在孕期感染了登革热病毒，婴儿可能遭受早产、低出生体重和胎儿窘迫[18]。
其它传播方式
已有通过血液制品、器官捐献和输血方式传播的罕见病例记录。同样，病毒在蚊虫体内的经卵传播也有记录。
病媒生态学
埃及伊蚊被认为是登革热的主要媒介。它可以在树洞和凤梨科植物等天然容器中繁殖，但现在已经很好地适应了城市栖息地，主要在人造容器中繁殖，包括水桶、泥罐、废弃容器和旧轮胎、雨水排放管等，从而使登革热成为人口稠密的城市中心的一种潜伏性疾病。埃及伊蚊在白天进食，其叮咬高峰是清晨和傍晚日落前[19]。雌性埃及伊蚊经常在每个产卵期间多次进食，导致聚集性感染者[20]。一旦雌蚊产下卵，这些卵在干燥条件下可以存活几个月，在接触到水时就会孵化。
登革热的次要病媒白纹伊蚊已经传播到美国超过32个州和欧洲区域超过25个国家，这主要是由废旧轮胎（伊蚊的繁殖场所）和其他商品（如幸运竹）的国际贸易造成的。它喜欢靠近茂密植被的繁殖地，包括与农村工人暴露风险增加相关的种植园，如橡胶和棕榈油种植园，但也发现它大量存在于城市地区。白纹伊蚊适应性极强。它的广泛地理分布很大程度上是因为它的卵和成虫都能够忍受较冷的环境[21, 22]。与埃及伊蚊类似，白纹伊蚊也是白天进食，少数疫情的主要媒介被认为是白纹伊蚊，埃及伊蚊要么不存在，要么数量很少[23, 24]。
疾病特征（症状和体征）
虽然大多数登革热病例没有症状或症状较轻，但也可表现为严重流感样疾病，影响婴儿、幼儿和成人，但很少导致死亡。在被受感染蚊子叮咬后再经过4-10天潜伏期之后出现症状，通常持续2-7天[25]。世卫组织将登革热分为两大类：登革热（有/无预警体征）和重症登革热。有无预警体征的进一步分类是为了协助医护人员分流病人入院、确保密切观察，以及尽量减低患上更严重登革热的风险[25]。
登革热
如果高热（40℃/104℉）并在发热期间（2-7天）伴随以下症状中的两种，应考虑登革热：
- 剧烈头痛
- 眼球后疼痛
- 肌肉和关节痛
- 恶心
- 呕吐
- 腺体肿胀
- 皮疹。
重症登革热
患者通常在发病后3-7天进入危重期。在危重期24-48小时内，一小部分患者可能有症状突然恶化情况。正是在这个时候，患者体温下降（低于38℃/100℉）时会出现与重症登革热有关的预警体征。重症登革热是一种可能因血浆泄漏、积液、呼吸窘迫、严重出血或器官损伤导致死亡的并发症。
医生应该注意的预警体征包括：
- 严重腹痛
- 持续呕吐
- 呼吸急促
- 牙龈或鼻出血
- 疲劳乏力
- 烦躁不安
- 肝肿大
- 呕吐物带血或便血。
如果患者在危重期出现这些症状，必须在接下来的24-48小时内密切观察，以便提供适当医疗护理，避免并发症和死亡风险。在恢复期也应继续进行密切监测。
诊断
诊断登革热感染可采用多种方法。根据患者就医时间，可能适合不同诊断方法。发病第一周收集的患者标本应通过以下两种方法进行检测：
病毒分离方法
在感染的最初几天，可以从血液中分离出来病毒。可以采用各种逆转录聚合酶链反应方法，且这些方法被视为金标准。然而，用这些方法开展检测需要有专业设备并对员工进行培训。
也可以通过检测一种病毒产生的蛋白质（称为NS1）来检测这种病毒。这方面有商业化生产的快速诊断检测试剂盒，只需20分钟就能确定结果，而且不需要专门的实验室技术或设备。
血清学方法
血清学方法，如酶联免疫吸附试验（ELISA），可以通过检测抗登革热抗体来确认存在近期或既往感染。IgM抗体在感染后1周可检测到，大约有3个月的时间可以检出。IgM的存在表明最近发生了登革热病毒感染。IgG抗体水平需要更长时间才能形成，但会在体内停留数年。IgG的存在表明以前有过感染。
治疗
目前没有针对登革热的特异治疗方法。患者应休息，注意补水，并前去就医。根据临床表现和其他情况，患者可以回家，被转到住院部进行管理，或需要紧急医治和紧急转诊[25]。
可采取退烧药和止痛药等支持性护理来控制肌肉疼痛和发烧症状。
- 治疗这些症状的最佳选择是对乙酰氨基酚或扑热息痛。
- 应避免使用非甾体抗炎药，如布洛芬和阿司匹林。这些消炎药的作用是稀释血液，而在有出血风险的疾病中，血液稀释剂可能会恶化预后。
对于重症登革热，经验丰富、了解该病情况和进程的医生和护士提供的医疗服务可以救命——将大多数国家的死亡率降到1%以下。
接种登革热疫苗
由赛诺菲巴斯德公司开发的第一种登革热疫苗Dengvaxia®（CYD-TDV）于2015年12月获得许可，现已被20个国家的监管机构批准。2017年11月，公布了在疫苗接种时通过回顾性分析确定血清状况的补充分析结果。分析显示，与未接种疫苗的参试者相比，在第一次接种疫苗时被视为血清阴性的试验参与者感染较严重登革热和因感染登革热而住院的风险较高。因此，CYD-TDV疫苗的使用对象是生活在登革热流行地区、年龄在9至45岁之间、过去至少有1次登革热病毒感染记录的人。正在对另外几种登革热候选疫苗进行评估。
世卫组织对CYD-TDV疫苗的立场[26]
正如世卫组织关于登革热疫苗的立场文件（2018年9月）所述[26]，临床试验表明，登革热减毒活疫苗CYD-TDV对既往感染登革热病毒的人（血清呈阳性者）是有效和安全的。对于考虑将疫苗接种纳入登革热控制计划的国家，建议采取疫苗接种前筛查的策略。通过这种策略，只有有证据证明既往感染登革热的人才接种疫苗（根据抗体检测结果，或根据实验室确诊的登革热感染记录）。决定实施疫苗接种前筛查测量前需要在国家层面进行仔细评估，包括考虑现有检测的敏感性和特异性以及当地优先事项、登革热流行病学、本国登革热住院率以及对CYD-TDV疫苗和筛查检测的负担能力。
疫苗接种应被视为登革热综合预防和控制策略的一部分。目前仍然需要坚持其他预防措施，例如继续保持良好的病媒控制。无论是否接种疫苗，出现登革热样症状的人都应及时就医。
风险因素
以前感染过登革热病毒会增加个人患重症登革热的风险。
城市化（尤其是无序城市化）通过多种社会和环境因素与登革热传播相关联：人口密度、人员流动、获得可靠水源、储水做法等。
社区存在的登革热风险还取决于人们对登革热的知识、态度和做法，以及社区内常规可持续病媒控制活动的实施情况。
因此，在热带和亚热带地区，疾病风险可能会随着气候变化而变化和转变，病媒可能会适应新的环境和气候。
预防和控制
如果你知道自己感染登革热，避免在发病第一周再次被蚊子叮咬。在此期间，病毒可能在血液中循环，你可能会将病毒传播给新的未感染蚊子，而这些蚊子又可能感染其他人。
蚊媒繁殖地点靠近人类居住地是登革热的一个重要风险因素。目前，控制或预防登革热病毒传播的主要方法是与其蚊媒作斗争，包括采取以下措施：
- 防止蚊子繁殖：
- 通过环境管理及治理措施，防止蚊子进入产卵栖息地；
- 妥善处置固体废物，移除存水的人造栖息地；
- 为家庭储水容器盖上盖子，并每周清空和清洁；
- 在室外储水容器施用适当杀虫剂；
- 个人防蚊措施：
- 采用个人家居防护措施，如纱窗、驱虫剂、蚊香和蒸发器。白天在家里和家外（例如：工作场所/学校）都要采取这些措施，因为主要蚊媒会在白天叮咬；
- 建议穿着尽量减少皮肤接触蚊子的衣服；
- 社区参与：
- 教育市民有关蚊媒疾病的风险；
- 与社区接触，动员社区更多参与持续病媒控制；
- 对蚊患和病毒进行主动监测：
- 主动监测和监控媒介数量和物种组成，以确定控制干预措施的有效性；
- 前瞻性地监测病毒在蚊子种群中的流行情况，积极筛查采集的哨兵蚊子；
- 病媒监测可与临床和环境监测相结合。
此外，许多国际合作团体正在研究寻找促进全球努力阻断登革热传播的新工具和创新策略。世卫组织鼓励整合病媒管理办法，从而落实可持续、有效、且适合当地情况的病媒控制干预措施。
世卫组织的应对
世卫组织采取以下措施应对登革热：
- 通过其合作实验室网络支持各国确认疫情；
- 向各国提供有效管理登革热疫情的技术支持和指导；
- 支持各国改进报告制度并了解疾病负担真实情况；
- 与一些合作中心一起在国家和区域层面提供临床管理、诊断和病媒控制培训；
- 制定以证据为基础的策略和政策；
- 支持各国制定登革热预防和控制策略，并采用全球病媒控制对策（2017-2030年）；
- 审查新工具开发情况，包括杀虫剂产品和应用技术；
- 收集100多个会员国关于登革热和重症登革热的正式记录；
- 为会员国出版监测、病例管理、诊断、预防和控制登革热指南和手册。
引用的参考文献
[1] Waggoner, J.J., et al., Viremia and Clinical Presentation in Nicaraguan Patients Infected Wi1. Waggoner, J.J., et al., Viremia and Clinical Presentation in Nicaraguan Patients Infected With Zika Virus, Chikungunya Virus, and Dengue Virus. Clinical Infectious Diseases, 2016. 63(12): p. 1584-1590.
[2] Bhatt, S., et al., The global distribution and burden of dengue. Nature, 2013. 496(7446): p. 504–507.
[3] Brady, O.J., et al., Refining the global spatial limits of dengue virus transmission by evidence-based consensus. PLOS Neglected Tropical Diseases, 2012. 6(8): p. e1760.
[4] Tjaden, N.B., et al., Extrinsic Incubation Period of Dengue: Knowledge, Backlog, and Applications of Temperature Dependence. Plos Neglected Tropical Diseases, 2013. 7(6): p. 5.
[5] Siler, J.F., M.W. Hall, and A.P. Hitchens, Dengue: Its history, epidemiology, mechanism of transmission, etiology, clinical manifestations, immunity and prevention. 1926, Manila: Bureau of Science.
[6] Watts, D.M., et al., Effect of Temperature on the vector efficiency of Aedes aegypti for Dengue 2 virus. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1987. 36(1): p. 143-152.
[7] Carrington, L.B., et al., Fluctuations at low mean temperatures accelerate dengue virus transmission by Aedes aegypti. PLOS Neglected Tropical Diseases, 2013. 7(4): p. e2190.
[8] Lambrechts, L., et al., Impact of daily temperature fluctuations on dengue virus transmission by Aedes aegypti. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2011. 108(18): p. 7460-7465.
[9] Anderson, J.R. and R. Rico-Hesse, Aedes aegypti vectorial capacity is determined by the infecting genotype of dengue virus. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2006. 75(5): p. 886-892.
[10] Ye, Y.X.H., et al., Wolbachia Reduces the Transmission Potential of Dengue-Infected Aedes aegypti. PLOS Neglected Tropical Diseases, 2015. 9(6): p. e0003894.
[11] Duong, V., et al., Asymptomatic humans transmit dengue virus to mosquitoes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 2015. 112(47): p. 14688–14693.
[12] Nguyen, N.M., et al., Host and viral features of human dengue cases shape the population of infected and infectious Aedes aegypti mosquitoes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2013. 110(22): p. 9072-9077.
[13] Gubler, D.J., et al., Viraemia in patients with naturally acquired dengue infection. Bulletin of the World Health Organisation, 1981. 59: p. 623-630.
[14] Basurko, C., et al., Estimating the Risk of Vertical Transmission of Dengue: A Prospective Study. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2018. 98(6): p. 1826-1832.
[15] Mazarin, N., J.M. Rosenthal, and J. Devenge, Mother infant dengue transmission during the 2009-2010 dengue epidemic: Observation of four cases. Archives De Pediatrie, 20141. Waggoner, J.J., et al., Viremia and Clinical Presentation in Nicaraguan Patients Infected With Zika Virus, Chikungunya Virus, and Dengue Virus. Clinical Infectious Diseases, 2016. 63(12): p. 1584-1590.
[16] Sinhabahu, V.P., R. Sathananthan, and G.N. Malavige, Perinatal transmission of dengue: a case report. BMC Research Notes, 2014. 7(795).
[17] Basurko, C., et al., Maternal and foetal consequences of dengue fever during pregnancy. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2009. 147(1): p. 29-32.
[18] Pouliot, S.H., et al., Maternal Dengue and Pregnancy Outcomes A Systematic Review. Obstetrical & Gynecological Survey, 2010. 65(2): p. 107-118.
[19] Trpis, M., et al., DIEL PERIODICITY IN LANDING OF AEDES-AEGYPTI ON MAN. Bulletin of the World Health Organization, 1973. 48(5): p. 623-629.
[20] Scott, T.W., et al., Longitudinal studies of Aedes aegypti (Diptera: Culicidae) in Thailand and Puerto Rico: Blood feeding frequency. Journal of Medical Entomology, 2000. 37(1): p. 89-101.
[21] Medlock, J.M., et al., Analysis of the potential for survival and seasonal activity of Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) in the United Kingdom. Journal of Vector Ecology, 2006. 31(2): p. 292-304.
[22] Romi, R., F. Severini, and L. Toma, Cold acclimation and overwintering of female Aedes albopictus in Roma. Journal of the American Mosquito Control Association, 2006. 22(1): p. 149-151.
[23] Paupy, C., et al., Comparative role of Aedes albopictus and Aedes aegypti in the emergence of dengue and chikungunya in Central Africa. Vector-Borne and Zoonotic Diseases, 2010. 10(3): p. 259-266.
[24] Metselaar, D., et al., AN OUTBREAK OF TYPE-2 DENGUE FEVER IN THE SEYCHELLES, PROBABLY TRANSMITTED BY AEDES-ALBOPICTUS (SKUSE). Bulletin of the World Health Organization, 1980. 58(6): p. 937-943.
[25] World Health, O., Dengue: Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control. Dengue: Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control. 2009, Geneva: World Health Organization. 1-147.
[26] Dengue vaccines: WHO position paper – September 2018 Weekly epidemiological record; No 36, 2018, 93, 457–476
参考资料：https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dengue-and-severe-dengue